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李盛英:探索微生物世界的“七十二變”

發布日期:2019年06月06日 14:56 點擊次數:

“從存在歷史、總生物量及分布廣度來看,可以說其實微生物才是地球的真正統治者。”談到自己鐘愛的微生物研究,山東大學微生物技術研究院李盛英教授饒有興致地告訴記者。顯微鏡下比塵埃更渺小的微生物,在他眼里是變化無窮的大千世界。探索它們、了解它們乃至再造它們為人類社會發展所用,是李盛英從求學階段到留美歸國,再到目前加盟山大,從事前沿的微生物合成生物學研究這二十多年來,一直孜孜以求的事情。

李盛英,博士,山東大學微生物技術研究院教授,博士生導師,國家高層次人才計劃及國家自然科學基金委“優青”、山東省“杰青”入選者。于美國密西根大學藥學院藥物化學系獲哲學博士學位,并從事博士后研究;曾先后擔任中國科學院青島生物能源與過程研究所研究員、酶工程團隊負責人,山東省合成生物學重點實驗室主任。目前主要研究方向包括微生物天然產物生物合成、微生物P450酶學與酶工程、工業微生物菌株改良等。已在Nature Chemistry、Nature Communications、PNAS、JACS、JBC等知名國際學術期刊發表SCI論文50余篇。目前擔任BMC Biotechnology雜志副主編及Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology雜志編委。

同氣相求,結緣山大

合成生物學是二十一世紀新興的生命科學前沿領域,旨在工程學思想指導下設計和創造新的生物元器件和系統,或是對現有生命體系進行重新編程和再造。以合成人工生命體為終極愿景的合成生物技術被公認為未來改變世界的十大顛覆性技術之一,也是我國“十三五”期間的重點研發任務之一。李盛英教授的主要研究領域正是其中的微生物合成生物學,其研究對象是被稱為生物技術“芯片”的“酶”。

做饅頭、面包,釀造啤酒、白酒,生產治病救人的抗生素……這些活動大多都有酶(生物催化劑)、尤其是微生物來源酶的功勞,李盛英主要從事的就是各種微生物酶的發掘、設計和改造等方面的研究工作。“我的科研工作聚焦于以下幾個方面,首先是‘學習自然’:怎樣從大自然中快速發現新酶?然后是‘改造自然’:如何將這些天然酶改造得更加適于滿足人類日益增長的生產生活需求?最后是‘超越自然’:如何設計出自然界不存在的人工酶,實現從‘格物致知’到‘建物致知’的飛躍?”在他看來,在自然進化過程中,人類已經通過與微生物形成“同氣連枝”的共生體,達到了今天的繁榮程度,而深入研究、認識和利用更多與人類生產生活發生千絲萬縷聯系的微生物以及微生物酶,對于人類社會未來的可持續發展具有至關重要的作用。

山東大學微生物技術研究院李盛英教授研究團隊

2018年底,李盛英加入山東大學微生物技術研究院。談起如何結緣山大,他幽默地回答:“緣分天注定!”

“山大在中國微生物學領域擁有深厚的歷史底蘊和極佳的學術聲望,我相信幾乎任何一位中國微生物學領域的科研工作者對此都應當有所了解。”李盛英對自己的選擇很篤定。在加入山大之前,他在許多學術交流活動中都能遇到山大微生物專業培養的或在職的老師,或聆聽報告,或閱讀論文,或評議項目,給他留下了深刻印象,讓他感受到山大對于中國微生物學科的重要貢獻以及影響力。“我之前在中科院帶領的酶工程團隊也有山大優秀學子加入。此外,我與一些山大學者在協力推動山東省在微生物技術、合成生物學等前沿基礎科學發展方面也一起付出過辛勤的汗水。”回憶起與山大學者、學子的交集,李盛英歷歷在目。

除了在學術交流中結識的許多山大學者之外,山東大學藥學院沈月毛教授與李盛英本人在廈門大學本碩就讀期間就有師生之誼。沈月毛教授是天然產物化學與化學生物學方面的專家,目前與李盛英在微生物活性天然藥物研發方面開展合作。良好的學科研究基礎及緊密的交流合作讓李盛英攜手山大,開啟新的學術征程。

萬里歸國,情系故土

出生于1978年的李盛英稱自己是一名“晚七零后”:“那是一個把‘將來成為科學家’奉為人生至高理想的年代。”高中時,他從山里的縣城——湖南安江——考到省城長沙的湖南師大附中奧賽班。這個位于湖南省西部雪峰山下、沅水河畔的小縣城,還與一位享譽世界的科學家聯系在一起:雜交水稻之父袁隆平先生正是在安江農校的試驗田里發現了天然雜交稻,在那里扎根工作了37年,從小山城安江走向世界。李盛英把袁隆平當作極為敬佩的榜樣,上高中后也逐步走上了生物研究的道路。

在廈門大學生命科學學院完成本科和碩士階段學習后,李盛英申請到美國密西根大學繼續攻讀博士學位,看看更大的世界。此前李盛英的本科專業是生物學,碩士階段專業選擇了微生物學,畢業論文做的是紅樹林內生真菌的天然產物化學研究。到了密西根大學,他的專業變成藥物化學,主要研究微生物活性天然產物的生物合成,走過了從生物學到化學、再到生物學/化學交叉的求學軌跡。

李盛英博士就讀的密西根大學藥學院是全美排名前五的藥學院,博士生培養模式是入學后并不直接確定導師,而是利用一個學期的輪轉讓學生在其感興趣的2-3個實驗室做短期的科研實踐,然后再根據師生雙方的意愿確定導師。研二時,李盛英被國際天然產物生物合成領域的領軍人物之一大衛?謝爾曼(David Sherman)教授吸收進入課題組。謝爾曼教授對學生采取的是啟發式指導方式,在課題大方向的框架下,學生被賦予很高的自由度來設計并且實踐自己的想法。博士生通過擔任助教及早體會在高校同時從事教學和科研工作的感受,要通過嚴格的測試,還有定期的科研會議、學術沙龍以及不定期的非正式討論來解決難題。此外,學生不僅被要求獨立撰寫科研論文,并且被鼓勵參與一些重要科研基金申請材料的準備,也經常通過作為國際知名學者的謝爾曼教授得到審閱一些國際頂級科研期刊,如《自然》《科學》《美國科學院院報》等手稿的機會。李盛英充分發揮積極性和潛能,在博士5年期間在國際知名雜志發表了10篇科研論文,并且提交了2項美國發明專利申請,于2009年獲得了“國家優秀自費留學生獎學金”的榮譽。

博士畢業后,他繼續留校做博士后研究,與導師一起創立了Alluvium Biosciences公司并擔任研究科學家。努力堅持加上難得的機遇讓李盛英的學習科研走上了正確的軌道,但他始終沒有放下心中對祖國的牽掛:“的確,美國是一個美麗而強大的國家,但每當我和妻子在異鄉享受這種美麗、感受這種強大的時候,我們又會不約而同地思念起我們在地球另一邊那同樣美麗而偉大,并且養育了我們的國家,以及最可愛的親人、朋友和同胞。 ”

2012年,完成博士后研究的李盛英婉拒了導師的挽留和美國公司的優厚待遇,選擇回國效力。“中國處于百年難遇的快速發展期,給我們這些海外學子提供了極佳的發展機遇。能夠同時實現對國家的貢獻和自我價值,何樂而不為?”談到回國的初衷,李盛英不假思索。這和留美期間他在一篇隨筆中記錄的一樣:“當學有所成,羽翼豐滿時,我們會毅然地回到故土,侍奉老去的父母,養育我們的孩子,服務日益強大的祖國。”

立足需求,大展身手

回國后,李盛英先后入選國家高層次人才計劃、國家自然科學基金委“優青”、山東省“杰青”,在中國科學院青島生物能源與過程研究所建立了酶工程團隊,牽頭創建了山東省合成生物學重點實驗室,并且在細胞色素P450單加氧酶這類重要的合成生物學催化元件的基礎研究方面不斷取得突破,作為通訊作者在《美國科學院院報》、《自然?通訊》、《美國化學會會志》等國際知名學術期刊連續發表重要論文。他還作為泰山產業領軍人才,擔任高科技生物企業技術總監,為推動產學研一體化結合付出了卓有成效的努力。

細胞色素P450酶在藥物、化學中間體以及香料等精細化學品的手性合成中可以發揮重要作用,抗生素紅霉素、降血脂藥洛伐他汀以及抗炎藥氫化可的松的生產都離不開各種P450酶催化的反應步驟。李盛英及其團隊長期研究的P450生物催化劑目前已具備進入幾種臨床藥物生產過程的應用潛力,與此同時也建立了全國最大、國際領先的P450催化元件庫。

2017年9月,天然產物領域權威綜述期刊《天然產物報告》(Natural Product Reports)的封面尤其醒目——那是美猴王孫悟空,這股令人耳目一新的“中國風”創意就來自李盛英。在合成生物學中,P450酶憑借其八面玲瓏的催化能力,被稱為“多才多藝的舞者”,恰似孫悟空神通廣大的七十二變。經上海美術電影制片廠的官方授權,李盛英團隊使“孫悟空”經典卡通形象和P450酶的特性穿越匯聚在一起,讓人印象深刻。在該期期刊上,李盛英團隊發表了題為《“非常規”P450反應拓展天然產物化學空間》的綜述文章,對P450酶生化功能、催化機制及其在天然產物生物合成過程中的重要作用進行了全面綜述。從介導自然界罕見的硝基化反應到完成著名止痛藥物嗎啡核心碳骨架的構建;從實現自然界最強致癌物黃曲霉毒素碳骨架的復雜重排到促進植物激素赤霉素和解痙藥莨菪堿等的合成;直至為未來航空煤油等先進生物燃料提供新途徑等,李盛英團隊在文章中充分展示了“非常規”P450酶的“七十二變”技能。通過對這些P450酶進行理性設計和定向進化,人們目前已經能夠使它們應用于藥物等的工業化生產。

利福霉素作為一線抗結核藥物挽救了數以萬計結核病人的生命,自1957年首次發現以來,其生物合成途徑一直是生物化學家們的研究熱點,但利福霉素SV是如何轉化為利福霉素B的這個關鍵環節卻長時間困擾著科學界。2018年,李盛英帶領其團隊與中科院上海植生所及上海有機所的多名學者合作,在國際上首次闡明了利福霉素SV轉化為利福霉素B的詳細生物合成途徑及酶催化反應機制,相關成果發表在知名期刊《自然·通訊》。這項成果為進一步利用合成生物學方法有效進行新型利福霉素發現和工業菌種改造,進一步提升利福霉素的產量提供了全新的理論依據。

此外,李盛英還把目光投向生物能源領域,致力于為實現可再生能源提供另一種可能性。繼乙醇、纖維素乙醇、藻類燃料等生物能源之后,用微生物生產烴類化合物成為新的研究方向。此前李盛英團隊利用大腸桿菌生產脂肪烯烴生物燃料,產率達到國際上已報道的最高水平。雖然需要克服能耗、效率與成本難題,但這些成果一旦能進入商業化生產,將大大降低全球能源消費及能源利用對環境造成的破壞性影響。在該研究方向上,李盛英團隊與美國波音公司和法國道達爾公司建立了長期、卓有成效的國際合作。

面向未來,創造新篇

李盛英的研究涉及廣泛的交叉合作,并從中取得了豐碩的成果,就此他分享了一些自己的思考:“不管是國際合作、國內合作還是單位內部合作,其本質都是合作,遵循的都是同一個我稱之為‘三互’的基本邏輯——互動、互信、互利。其中國際合作由于地理、時間、語言、文化和體制等方面的差異,要達到上述的‘三互’可能會有一些困難,合作雙方也必然要多付出一些時間、精力和金錢來克服。因此要建立成功的國際合作,主要就在于如何克服實現‘三互’的各種障礙。”

在李盛英看來,建立最有效的國際合作的方法,就是與國際知名高校或著名學者一起搭建各種國際合作的載體和平臺。山東大學—亥姆霍茲國際實驗室在他眼中就是很好的例子:“這構建了一個‘互動常態化、互信自然化、互利制度化’的良性狀態,相信在這樣的平臺上實施實質性國際合作,在堅持一段時間后就一定能夠開花結果。”

結合其留學和科研經歷,李盛英非常關心研究生能力的培養。為了培養最有創造力的研究生,他認為三個方面的能力至關重要:自學能力、思維能力和語言能力。

“在自學能力方面,目前國內學生與美國學生在自學動力、時間、強度和方法上還有很大差距,長此以往造成的后果就是學生獨立解決問題能力的缺失。這種能力欠缺的長期后果可能非常嚴重,畢竟研究生、尤其是博士研究生已經不僅僅是一個知識被動接受者的角色,而是要逐步成長為一個新知識主動制造者的角色。在思維能力方面,研究生的課題設計不能完全指望導師,不能形成思維惰性,反而要在創新思維方面挑戰導師。因為創新思維是科學研究中最核心的要素,而且二十來歲研究生的創新思維活力實際上是要強于他們導師的,這是自然規律。在語言能力方面,盡管近年來中國的科研實力與日俱增,但最新的前沿科學進展仍基本以英文發表,英語依然是國際最通用的學術交流語言,因此加強英語閱讀、寫作及口頭交流能力的重要性不言而喻。”李盛英坦言。

加入山大后,李盛英將繼續從事微生物合成生物學方面的研究,具體研究方向則從之前的側重工業產品轉向側重藥物研發。“無交叉,不創新。山大有強大的醫學院、藥學院和化學院,我非常期待與這些學院的老師們建立跨專業的交叉合作,碰撞出令人激動的創新火花,為山大貢獻有顯示度的重大成果。”關于未來,他充滿信心。


【供稿單位:宣傳部    作者:謝婷婷    攝影:資料         編輯:新聞中心總編室    責任編輯:萬廣遠  】

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